My favorite bias: Money Heist TV series, hematocrit, and reverse causation

Reverse causation bias, or who came first, the chicken or the egg?

Spanish version below the English version. Picture by Pawel Czerwinski: https://unsplash.com/photos/DNC3cXM0lMU

In clinical research, one must be very careful when concluding that two events or variables have a cause-effect relationship. There are many biases that can lead us to believe that causality exists when it does not. My favorite is the reverse causation bias.

Maria Belen and Angela are 77-year-old twin sisters living in Alicante (Spain). One night, while watching their favorite TV series, "Money Heist", they both have severe abdominal pain at the same time. They go together to the emergency room of the Dr. Balmis General University Hospital. In the emergency room they are attended by a gastroenterology resident in her fourth year of training, Cristina.

Cristina examines them and orders a blood test and a chest and abdominal x-ray. Amylase is elevated in both patients; they have acute pancreatitis.

Cristina is struck by the fact that Maria Belen has a hematocrit of 53%, which is quite high, as well as leukocytosis. Her sister's hematocrit is normal, 42%, and she has mild leukocytosis.

Hematocrit is the percentage of blood volume that is due to red blood cells. Hematoconcentration implies a higher proportion of red blood cells in the blood. Maria Belen has an elevated hematocrit, her plasma/cell ratio is lower than Angela's.

The next day Angela is much better, almost pain-free and hungry. Her hematocrit is even lower than yesterday. However, Maria Belen has a lot of abdominal pain, tachycardia, tachypnea, and decreased urine output, so Cristina increases the volume of fluid therapy she administers. In the complete blood count (CBC) her hematocrit has risen to 54% and she continues to have leukocytosis.

Angela went home 48 hours after admission, but Maria Belen remained in the hospital. She had an abdominal CT scan 72 hours after admission and 50% of her pancreas was necrotic. Fortunately, she started to improve on the 5th day, "thank goodness", thinks Angela, who wants to resume the TV series "Money Heist" and see if The Professor manages to steal all that money thanks to his cunning.

The hematocrit. It all started with the high hematocrit. It was the initial difference between the two sisters.

A case-control study was published in 1998 (Baillargeon et al. Am J Gastroenterol) comparing the hematocrit of 32 persons like Maria Belen (with acute necrotizing pancreatitis) and 32 like Angela (with mild acute pancreatitis). An elevated hematocrit, ≥47%, or a hematocrit that did not decrease in the CBC drawn 24 hours later was strongly associated with pancreatic necrosis.

The authors commented in the discussion: "Hemoconcentration early in acute pancreatitis contributes substantially to the impairment of the pancreatic microcirculation, which in experimental pancreatitis has been shown to play a key role in the progression to pancreatic necrosis", that is, they argued that hemoconcentration caused pancreatic necrosis, by promoting ischemia of the pancreatic parenchyma.

The way to lower the hematocrit (hemodilution), is the aggressive administration of intravenous fluids. Since then, and for almost 25 years, many physicians have treated patients with acute pancreatitis with aggressive fluid resuscitation.

But, was the hematocrit Maria Belen's Achilles heel? Did her more viscous blood lead to necrosis of her pancreas? Should resident Cristina have administered massive amounts of intravenous fluids to improve her patient's clinical course and get the sisters to watch The Professor adventures sooner?

In 2011 we published an article in the same journal, (de-Madaria et al. Am J Gastroenterol 2011). This was a prospective cohort study of 247 patients with acute pancreatitis. We investigated the consequences of the amount of fluid resuscitation administered to these patients in the first 24 hours of hospital admission. We described that those patients who received more fluids (a volume greater than the 3rd quartile of the total sample, >4.1 liters), had more acute collections in the abdomen/retroperitoneum, more renal and respiratory failure.

What's going on: if we lower the hematocrit by aggressive fluid therapy, do patients get worse? Was the 1998 article a lie, or did I make up the data to launch a research career in the fascinating world of pancreatology?

The two articles may be affected by reverse causation bias, which is more common than you might think.

This is a common fallacy to infer causality from two events or variables that occur together frequently. Our brain falls into the trap of thinking that one is prior and the other occurs accordingly when it may be the other way around.

The obsession to dismantle the reverse causation bias in fluid resuscitation in acute pancreatitis made me develop a line of research that is still active, more than a decade of my life, an exciting journey, you will understand that reverse causation is my favorite bias.

Maria Belen had a sudden inflammation of the pancreas, greater than that of her sister, and developed early pancreatic necrosis. The increased inflammation caused her temperature to rise, and she breathed faster, increasing water loss to the outside. Moreover, pancreatic inflammation and necrosis were associated with an accumulation of fluid in the retroperitoneum, fluid that comes from an increase in capillary permeability with extravasation of significant amounts of blood plasma, thus increasing the proportion of red blood cells, which are bathed by less plasma.

Hematocrit is a marker of necrosis, it is a consequence of necrosis, not the other way around.

On the other hand, mea culpa, patients with more severe pancreatitis require more fluids to replace these fluid losses to the exterior and retroperitoneum, they stop urinating, urea and creatinine levels increase, they become dehydrated, their blood pressure drops, so we give them more fluids. Aggressive fluid therapy is not the cause of renal failure or collections, it is the consequence of a patient who has an elevated hemoconcentration and needs a lot of fluids to stabilize.

The best way to eliminate reverse causality bias in a clinical trial, in which what comes before and what comes after is controlled, in which other variables that may cause bias are controlled by randomization.

We struggled to resolve the question of whether hemodilution was a way to improve the clinical outcome of patients with acute pancreatitis. The WATERFALL clinical trial (de-Madaria et al. New England J Med 2022), comparing aggressive versus moderate fluid therapy in acute pancreatitis, did not show that patients with hemoconcentration who received more fluid had less necrosis. Nor any other advantage.

When you see in your studies an association between two variables, when that p-value lower than 0.05 excites your brain and turns on your heart, when you clearly see a cause-effect relationship, remember the story of Maria Belen and her hematocrit, look for robustness in your findings, look for other evidence to support it, and do not rule out designing new, more ambitious studies to confirm it.  

Curiosities

There are countless reverse causation biases in medicine, here are a few:

- Cancer mortality and nutritional markers. Malnourished patients have lower survival, is it because of malnutrition or does a patient with a more advanced disease tend to have worse nutrition?

- There are studies suggesting that overweight is associated with longer survival, is it that patients without fatal diseases tend to be heavier?

- There are studies that link physical inactivity with dementia, could it be that dementia patients stop doing sports?

The Spanish TV series "Money Heist" became the most-watched series in the world in 2021.

***********************

Versión en español

En investigación clínica hay que tener mucho cuidado en concluir que dos eventos o variables tienen una relación causa-efecto. Hay muchos sesgos que pueden hacernos creer que hay causalidad cuando no la hay. Mi favorito es el sesgo de causa inversa.

María Belén y Ángela son dos hermanas gemelas de 77 años que viven en Alicante, España. Una noche, mientras veían su serie de televisión favorita, "La casa de papel", ambas tienen a la vez un fuerte dolor abdominal. Acuden juntas a urgencias del Hospital General Universitario Dr. Balmis. En urgencias son atendidas por una residente de aparato digestivo en su cuarto año de formación, Cristina.

Cristina habla con las dos hermanas, les explora, les pide una analítica de sangre y una radiografía de tórax y abdomen. La amilasa está elevada en las dos pacientes, tienen una pancreatitis aguda.

A Cristina le llama la atención que María Belén tiene un hematocrito de 53%, bastante elevado, además de leucocitosis. El hematocrito de su hermana es normal, 42%, y tiene leucocitosis leve.

El hematocrito es el porcentaje del volumen de sangre que se debe a los glóbulos rojos. Cuando este aumenta (mayor proporción de glóbulos rojos en la sangre), hablamos de hemoconcentración. María Belén tiene un hematocrito elevado, su cantidad de plasma respecto a las células es menor que la de Ángela.

Al día siguiente Ángela está mucho mejor, no tiene casi dolor y tiene hambre. En la analítica el hematocrito está aún más bajo que ayer. Sin embargo, María Belén tiene mucho dolor abdominal, tiene taquicardia, taquipnea y orina poco, por lo que Cristina le aumenta el volumen de fluidoterapia que le administra. En su analítica el hematocrito ha subido a 54% y sigue con leucocitosis.

Ángela se va a casa a las 48h del ingreso, pero María Belén permanece ingresada. Se hace un TAC abdominal a las 72 horas de ingreso y tiene el 50% de su páncreas necrosado. Afortunadamente comienza a mejorar al 5º día. ¡Menos mal!, piensa Ángela, que quiere retomar la serie "La casa de papel" y ver si El Profesor consigue robar todo ese dinero gracias a su astucia.

El hematocrito. Todo empezó con el hematocrito alto. Fue la diferencia inicial entre ambas.

En 1998 se publicó un estudio de casos y controles (Baillargeon et al. Am J Gastroenterol) en el que se comparó el hematocrito de 32 personas como María Belén (con pancreatitis aguda necrosante) y 32 como Ángela (con pancreatitis aguda leve). Un hematocrito elevado, ≥47%, o un hematocrito que no disminuía en la analítica extraída 24 horas después se relacionó fuertemente con necrosis pancreática.

Los autores comentaron en la discusión: "La hemoconcentración temprana en la pancreatitis aguda contribuye sustancialmente al deterioro de la microcirculación pancreática, que en la pancreatitis experimental ha demostrado desempeñar un papel clave en la progresión a la necrosis pancreática.". Es decir, defendían que la hemoconcentración causaba necrosis pancreática, al asociarse a isquemia del parénquima pancreático.

La forma de disminuir el hematocrito (hemodilución), es la administración agresiva de fluidos intravenosos. Desde entonces, y durante casi 25 años, muchos médicos han tratado con fluidoterapia agresiva a los pacientes con pancreatitis aguda.

Pero ¿fue el hematocrito el talón de Aquiles de María Belén? ¿Su sangre más viscosa provocó que su páncreas se necrosara? ¿Debió la residente Cristina dar masivas cantidades de fluidos intravenosos para mejorar el curso clínico de su paciente y conseguir que las hermanas pudieran ver al Profesor antes?

En 2011 publicamos un artículo en la misma revista, (de-Madaria et al. Am J Gastroenterol 2011). Se trataba de un estudio de cohortes prospectivo con 247 pacientes con pancreatitis aguda. Investigamos las consecuencias de la cantidad de fluidos administrados a estos pacientes en las primeras 24 horas de ingreso hospitalario. Describimos que aquellos pacientes que recibían más fluidos, un volumen mayor al 3er cuartil de la muestra total (>4.1 litros), tuvieron más colecciones agudas en el abdomen/retroperitoneo, más insuficiencia renal y respiratoria.

¿Qué está pasando? ¿Si bajamos el hematocrito mediante fluidoterapia agresiva los pacientes van peor? ¿Era mentira el trabajo de 1998, o yo me inventé los datos para iniciar una carrera investigadora en el fascinante mundo de la pancreatología?

Los dos trabajos pueden estar afectados por el sesgo de causa inversa, que es más común de lo que crees.

Es una falacia común, inferir causalidad de dos eventos o variables que se dan juntas con frecuencia. Nuestro cerebro cae en la trampa de pensar que una es anterior y la otra se produce en consecuencia, cuando puede ser al revés.

La obsesión de desmontar el sesgo de causa inversa en fluidoterapia en la pancreatitis aguda me hizo desarrollar una línea de investigación que sigue activa, más de una década de mi vida, un viaje apasionante, entenderéis que sea mi sesgo favorito.

María Belén tuvo una inflamación súbita del páncreas, mayor que la de su hermana, y desarrolló de forma precoz una necrosis pancreática. La mayor inflamación hizo que subiera su temperatura y respirara más rápido, aumentando la pérdida de agua al exterior. Por otro lado, la inflamación y necrosis pancreática se asoció a una acumulación de líquido en el retroperitoneo, líquido que proviene de un aumento de la permeabilidad capilar con extravasación de importantes cantidades de plasma de la sangre, aumentando así la proporción de glóbulos rojos, que están bañados por menos plasma.

El hematocrito es un marcador de necrosis, es consecuencia de la necrosis, no al contrario.

Por otro lado, mea culpa, los pacientes con pancreatitis más grave requieren más fluidos para reponer esas pérdidas de líquido al exterior y al retroperitoneo, dejan de orinar, aumentan la urea y la creatinina, se deshidratan, baja su tensión arterial, por lo que les damos más fluidos. No es la fluidoterapia agresiva la causa de insuficiencia renal o colecciones, es la consecuencia de un paciente que tiene una gran hemoconcentración y necesita muchos fluidos para estabilizarse.

La mejor forma de acabar con el sesgo de causa inversa en un ensayo clínico, donde se controla qué es antes y qué es después, en el que otras variables que pueden dar sesgos se controlan gracias a la aleatorización.

Nos costó un gran esfuerzo resolver la duda de si la hemodilución era una forma de mejorar el curso clínico de pacientes con pancreatitis aguda. El ensayo clínico WATERFALL (de-Madaria et al. New England J Med 2022) que comparó fluidoterapia agresiva frente a moderada en pancreatitis aguda, no mostró que los pacientes con hemoconcentración que recibieron más fluidos tuvieran menos necrosis. Tampoco ninguna otra ventaja.

Cuando veas en tus estudios una asociación entre dos variables, cuando ese p-valor menor a 0.05 excite tu cerebro y encienda tu corazón, cuando veas claramente una relación causa efecto, recuerda el cuento de María Belén y su hematocrito, busca solidez en el argumento, busca otras pruebas que lo apoyen, y no descartes diseñar nuevos estudios más ambiciosos para confirmarlo.   

Curiosidades

Hay infinidad de sesgos de causa inversa en medicina, he aquí unos cuantos:

·      Mortalidad en cáncer y marcadores nutricionales. Los pacientes malnutridos tienen menor supervivencia, ¿es por la desnutrición o un paciente con una enfermedad más avanzada tiende a nutrirse peor?

·      Hay estudios que sugieren que el sobrepeso se asocia a mayor supervivencia, ¿no será que los pacientes libres de enfermedades mortales tienden a tener más peso, el que se da en la población sana?

·      Hay estudios que relacionan la inactividad física con la demencia, ¿podría ser que el paciente con demencia deja de hacer deporte?

La serie española de televisión "La casa de papel" llegó a ser en 2021 la serie más vista en el mundo

Fotografía por Pawel Czerwinski: https://unsplash.com/photos/DNC3cXM0lMU