"My theory will prevail", the acrid smell of old wood.
Don't let your desire for a specific result in your clinical study cloud your vision.
Versión es español más abajo
The door is walnut wood, darkened by the passage of time. You delay rapping your knuckles on it, you have to gather your courage.
Two years ago, you accepted a great opportunity, to do your doctoral thesis with the famous Professor Karl Konrad Salamander. Professor Salamander was the youngest person to become a full university professor in the country, has been president of two national and two international scientific societies, is the chief scientific advisor to the Ministry of Pancreatic Affairs, has published in top journals, and for the past few years has been rumored to be a strong contender for the Nobel Prize in medicine. He is the most cited author in your region and a living legend.
Finally, you mutter "Here we go" and knock on the door. You hear no answer. You hesitate about what to do.
Should I knock again, open the door a little and ask if I can come in?
You freeze, pondering the dire consequences of an unfortunate decision.
Thirty-two seconds later, you hear a firm, loud, clear, deep voice.
-Go ahead.
Feeling like a little mouse scampering in front of an owl, you pass into Professor Salamander's office. The old professor is writing on a piece of paper with a golden pen. He has a table lamp on, emitting a soft, dim, yellowish light. The table, made of ebony, belonged to his great-grandfather, Professor Bastian Balthazhar Salamander, discoverer of secretin and the first Atreyu-like membrane cell receptor (ALMCR-1). The office smells strongly of old wood, an acrid odor, evoking decades, even centuries of academic activity in the Salamander family.
With a slightly trembling voice, you start to say hello, but Professor Salamander, without raising his eyes, which are glued to the lines he is writing, shows you his left hand. You interpret, correctly, that he is ordering you to shut up and wait.
Your gaze wanders around the office. There is a painting showing several robed Greeks, all of them bearded, walking; they are all looking at a central figure; you guess that person is the philosopher Aristotle. Diplomas, golden medals, shelves of books, a ceremonial sword (you wonder what the story behind this weapon is), a photo of him with the Prime Minister, and a portrait of his grandfather, an old gentleman with large curved mustaches like bull's horns, looking into infinity, while wearing the medal and cap of a university rector. On the wall, to the right of the Professor, there is a drawing of a child, framed in wood painted in a light blue color. A circle with four pillars, a tail, and a round head with two ears and a tongue, a quadruped mammal no doubt, impossible to refine further. It is painted with colored crayons.
The Professor finishes writing and signs the document. He looks up and raises both eyebrows so that his forehead wrinkles in endless lines.
- Good afternoon, Professor Salamander, I hope I'm not interrupting anything important.
You pause in case the Professor wants to say something, but his gaze, lined forehead and phonatory apparatus are simply expectant. You translate this nonverbal language as, "get to the point and don't bother me anymore".
- I finally have the statistical analysis of the MORLA study.
At that moment you briefly remember the first time you were in this office and the Professor explained the topic of your thesis: a study to prove definitively that nasojejunal tube feeding improves the course of acute pancreatitis. Salamander has been working on this topic for decades. He first demonstrated that patients with pancreatitis have small intestinal bacterial overgrowth involving gram-negative bacilli. Then he described that severe pancreatitis is associated with increased intestinal permeability. He demonstrated in an animal model (specifically in Pyornkrachzarks, a species of small rodent from the Black Forest) of pancreatitis that enteral nutrition decreases bacterial translocation from the intestine to blood. Finally, he demonstrated that enteral nutrition by nasojejunal tube decreases the systemic inflammatory response when compared to parenteral nutrition in that same model based on the noisy Pyornkrachzarks. For all these reasons, the Professor is the leading international advocate of nourishing patients with predicted severe acute pancreatitis by nasojejunal tube.
Thus, two years ago he proposed to you to organize a multicenter observational study, including all hospitals in the region, to prove that nasojejunal nutrition saves lives.
- We recruited 1,500 patients from 10 hospitals, Professor. I have some tables with the results of the comparisons between enteral, parenteral and early oral nutrition.
You take out some papers with the results. They contain 4 tables, you offer them to your thesis director. For the first time, the professor's gaze stops being fixed on your pupils and slowly descends to the sheets you offer him: 4 recycled gray sheets of paper with tables printed in black ink.
You notice a change, a sparkle in his eyes, the forehead loses much of its wrinkles, a lip corner is minimally raised.
- Professor, the best choice seems early oral feeding. It has the same outcomes as enteral nutrition but you don't have to put the tube in and conventional food is cheaper than enteral nutrition. Parenteral nutrition, however, is associated with worse outcomes.
Salamander's face becomes red, almost purplish. His brow furrows and he looks at you angrily. With his right hand, he points to the exit of the office. You leave the room quickly, with a knot in your stomach. You expected this, the Professor was very hopeful to take the final step that would prove that enteral nutrition should be part of the comprehensive management of pancreatitis. It was the last piece. A lifetime of research, so that his theory would prevail.
Karl is left alone. He stands up, angry, disappointed. He thinks of his rival, Dr. Angela Carbajal, who advocates early oral feeding for patients with acute pancreatitis. Damn. She's going to win the battle of the clinical practice guidelines. This study should not be published.
He starts pacing the office. He looks at the portrait of his grandfather Bastian. He remembers how tough he was, how he demanded the best grades from him, how he forced him to study medicine, how he convinced his parents to study at that cold university in the North. Then, he looks at his photograph with the Prime Minister when he received the Auryn Award for Merit in Research. At no time did the Prime Minister look at him, neither before nor after the photo, nor did he say goodbye, he simply had to have his picture taken, among dozens of commitments that day.
He finally plants himself in front of the drawing of little Moon. His eyes water. It is a drawing of Falkor, her dog. She spent her childhood playing with this white poodle. He observes the tracing of the crayons, the tongue hanging from a balloon that is the head, four huge paws for a tiny little body, the ears that are two isosceles triangles. So simple, so spontaneous, so pure...
The Professor feels tired. He scratches his head and laughs.
- Maybe we should feed the poor pancreatitis patients and not give the matter any more thought.
Karl makes a note in his diary to call the PhD student tomorrow, apologize for his lousy mood, congratulate her for her efforts over the past two years, and recommend the publication of the MORLA study in The New England Journal of Pancreatitis; its Editor-in-Chief is Dr. Carbajal, there is no better journal to bury his old theory as well as a feud that made no sense. In fact, he will invite Dr. Carbajal to be the Chair of the Thesis dissertation board.
- Thanks Falkor.
Comment
When I did my first prospective study in 2011, I wanted to prove a theory supported by the leading experts in acute pancreatitis at the time, that aggressive fluid therapy was beneficial for this disease. I made a great effort for two years, recruiting every patient I treated at my center in Alicante. When I finished, I could see that the patients who received more fluids were doing worse.
I was deeply disappointed, because it was not what I wanted, what logic said. I learned that in science you must be open to not finding what you want, what you desire. You must ask useful questions and look for the best way to get closer to the truth and make it one more piece of the puzzle. The extreme of this eagerness to prove what you want, what will have the most impact, is in the manipulation of the data obtained, the shortest way to a publication in a good journal and moral perdition.
I hate shortcuts because they usually bypass the fundamental reason for everything: the benefit of the patient and not that of the researcher. Unfortunately, this happens in science at all levels, I think it's infrequent and anecdotal...
... but that is another story and shall be told another time.
Curiosities
When I started working in the Pancreas Unit of my hospital in 2005, we gave enteral nutrition by nasojejunal tube to patients with acute pancreatitis with predicted severity. Putting a tube from the nose to the jejunum is complex, and the patient suffers. In addition, enteral nutrition is expensive. There was great international consensus that this treatment improved the course of pancreatitis from a number of papers in animal models and indirect observations in patients. But in 2014 Olaf J. Bakker and colleagues from the Dutch Pancreatitis Study Group published the PYTHON trial, a randomized clinical trial that showed that early enteral nutrition by nasojejunal tube was not superior to simply feeding the patient with food and reserving the tube for those who do not tolerate the oral route. This group of Dutch researchers have been, are, and will ever be an inspiration to me, for their many masterfully designed studies, which have modeled how we treat pancreatitis. New studies on enteral nutrition in pancreatitis are underway, such as the GOULASH trial by Peter Hegyi's group.
Secretin was discovered by EH Starling and WM Bayliss in 1902.
No artificial intelligence programs have been used in this newsletter.
Versión en español
“Mi teoría prevalecerá”, el olor acre de la madera antigua
Que tu deseo por un resultado concreto en tu estudio clínico no te nuble la vista
La puerta es de madera de nogal, oscurecida por el paso de los años. Te demoras en golpear con tus nudillos en ella, tienes que reunir valor.
Hace dos años aceptaste una gran oportunidad, hacer tu tesis doctoral con el famoso Profesor Karl Konrad Salamander. El Profesor Salamander fue la persona más joven que consiguió ser catedrático de universidad del país, ha sido presidente de dos sociedades científicas nacionales y dos internacionales, es el principal asesor científico del Ministerio de Asuntos del Páncreas, ha publicado en las mejores revistas y desde hace unos años se rumorea que es un firme candidato al premio Nobel de medicina. Es el autor más citado de tu región y una leyenda viva.
Finalmente, te dices a ti mismo, “vamos allá” y llamas a la puerta. No oyes respuesta. Dudas sobre qué hacer.
¿Debería llamar otra vez?¿Abro un poco la puerta y pregunto si puedo pasar?
Te quedas paralizado mesurando las terribles consecuencias de una decisión desafortunada.
Treinta y dos segundos después, se oye una voz firme, alta, clara y grave.
-Adelante.
Sintiéndote un ratoncito correteando frente a un búho, pasas al despacho del Profesor Salamander. El viejo profesor está escribiendo en un papel con una pluma dorada. Tiene una lámpara de mesa encendida, que emite una luz suave, tenue, amarillenta. La mesa, de ébano, perteneció a su bisabuelo, el Profesor Bastian Balthazhar Salamander, descubridor de la secretina y del primer receptor celular de membrana tipo Atreyu (ALMCR). El despacho huele intensamente a madera antigua, un olor acre, que evoca décadas, incluso siglos de actividad académica de la familia Salamander.
Con una voz ligeramente temblorosa, empiezas a saludar, pero el Profesor Salamander, sin elevar la mirada, que está clavada en los renglones que escribe, te muestra su mano izquierda. Interpretas, correctamente, que te está ordenando callar y esperar.
Tu mirada pasea por el despacho. Hay un cuadro de que muestra a varios griegos con túnicas, todos ellos con barba, caminando; todos miran a una figura central. Adivinas que se trata de Aristóteles. No hay ninguna mujer en el cuadro. Diplomas, medallas doradas, estanterías con libros, una espada ceremonial (te preguntas qué historia habrá detrás de esta arma), un retrato junto al Primer Ministro, y un viejo retrato de su abuelo, un señor mayor con grandes bigotes curvados como astas de toro, que mira al infinito, mientras porta la medalla y el birrete de rector de la universidad. Desentona en la pared, a la derecha del Profesor, el dibujo de un niño, enmarcado en madera pintada de un color azul claro. Un gran círculo con cuatro pilares, una cola y una cabeza redonda con dos orejas y una lengua, un mamífero cuadrúpedo sin duda, imposible afinar más. Está pintado con ceras de colores.
El Profesor acaba el escrito y lo firma. Levanta la mirada y enarca ambas cejas de forma que su frente se arruga en infinitas líneas.
- Buenas tardes, Profesor Salamander, espero no interrumpir nada importante.
Haces una pausa por si el Profesor quiere decir algo, pero su mirada, su frente con líneas y su aparato fonador están simplemente expectantes. Traduces este lenguaje no verbal como: “ve al grano y no me molestes más”.
-Ya tengo el análisis estadístico del estudio MORLA.
En ese momento recuerdas brevemente la primera vez que estuviste en este despacho y el Profesor te explicó el tema de tu tesis: un estudio para demostrar definitivamente que la nutrición por sonda nasoyeyunal mejora la evolución de la pancreatitis aguda. Salamander lleva décadas trabajando en este tema. Primero demostró que los pacientes con pancreatitis tienen un sobrecrecimiento bacteriano de bacilos gram negativos en el intestino delgado. Luego que había un aumento de permeabilidad intestinal en la pancreatitis grave. Demostró en un modelo animal (en concreto en una especie de comerrocas, un pequeño roedor de Chile) de pancreatitis que la nutrición enteral disminuye la traslocación bacteriana desde intestino a sangre. Por último, demostró que la nutrición enteral por sonda nasoyeyunal disminuye la respuesta inflamatoria sistémica al compararse con la nutrición parenteral en ese mismo modelo basado en los ruidosos comerrocas. Por todo ello, el Profesor es el principal defensor a nivel internacional de nutrir a los pacientes con pancreatitis con predicción de gravedad con sonda nasoyeyunal.
Así, hace dos años te propuso que organizases un estudio observacional multicéntrico, que incluyera a todos los hospitales de la región, para comprobar que la nutrición nasoyeyunal salva vidas.
- Hemos reclutado 1.500 pacientes de 10 hospitales, Profesor. Traigo unas tablas con los resultados de las comparaciones entre nutrición enteral, parenteral y nutrición oral precoz.
Sacas unos papeles con los resultados. Contienen 4 tablas, lo ofreces a tu director de tesis. Por primera vez en un buen rato la mirada del profesor deja de estar fija en tus pupilas y desciende lentamente a las hojas que le ofreces: 4 folios reciclados de color gris con tablas imprimidas en tinta negra.
Observas un cambio, un brillo en sus ojos, la frente pierde gran parte de sus arrugas, una comisura labial se eleva mínimamente.
- Profesor, lo mejor es la alimentación oral precoz. Tiene los mismos resultados que la nutrición enteral pero no hay que poner la sonda y es más barata la comida convencional que la nutrición enteral. La nutrición parenteral, sin embargo, se asocia a peor evolución.
La piel de la cara de Salamander adquiere un color rojo, casi violáceo. Su ceño se frunce y te mira con furia. Con su mano derecha señala la salida del despacho. Dejas la estancia rápidamente, con un nudo en el estómago. Esperabas esto, el Profesor tenía mucha esperanza en dar el último paso que demostrara que la nutrición enteral debe formar parte del manejo integral de la pancreatitis. Era la última pieza. Toda una vida investigando, para que su teoría prevaleciera.
Karl queda solo. Se levanta, enfadado, decepcionado. Piensa en su rival, la Dra. Carbajal, que defiende que hay que alimentar con comida por vía oral precozmente a los pacientes con pancreatitis aguda. Maldita sea. Va a ganar la batalla de las guías de práctica clínica. Ese estudio no se debe publicar.
Comienza a pasear por el despacho. Mira el retrato de su abuelo Bastian. Recuerda lo duro que era, cómo le exigía sacar las mejores notas, cómo le obligó a estudiar medicina, cómo convenció a sus padres para que estudiara en aquella fría universidad del Norte. Mira su fotografía con el Primer Ministro cuando recibió el premio Auryn al mérito en investigación. En ningún momento le miró, ni antes ni después de la foto, tampoco le dijo adiós, simplemente tocaba hacer una foto, entre decenas de compromisos ese día.
Finalmente se planta delante del dibujo de la pequeña Moon. Se le humedecen los ojos. Es un dibujo de Fújur, su perro. Se pasó su infancia jugando con ese caniche blanco. Observa el trazado de las ceras de colores, la lengua que cuelga de un globo que es la cabeza, cuatro patas enormes para un pequeño cuerpecito, las orejas que son dos triángulos isósceles. Tan simple, tan espontáneo, tan puro…
El Profesor siente cansancio. Se rasca la cabeza y se ríe.
- Pues a lo mejor hay que darle de comer a los pobres pacientes con pancreatitis y no hay que darle más vueltas al asunto.
Karl anota en su agenda el llamar mañana a la estudiante de doctorado, le pedirá disculpas por su pésimo humor, le felicitará por su esfuerzo durante los últimos dos años y le recomendará publicarlo en la revista The New England Journal of Pancreatitis; su Editora Jefe es la Dra. Carbajal, no hay mejor revista para enterrar su vieja teoría así como una enemistad que no tenía sentido. De hecho, invitará a la Dra. Carbajal a ser la Presidenta del tribunal de la tesis.
- Gracias Fújur.
Comentario
Cuando hice mi primer estudio prospectivo en 2011, quería demostrar una teoría apoyada por los mayores expertos en pancreatitis aguda del momento, que la fluidoterapia agresiva era beneficiosa en esta enfermedad. Hice un gran esfuerzo durante dos años, reclutando en el Hospital de Alicante a cada paciente que atendía. Al acabar pude comprobar que los pacientes que más fluidos recibían iban peor.
Me decepcionó profundamente, porque no era lo que tocaba, lo que la lógica decía, lo que yo quería. Aprendí que en ciencia tienes que estar abierto a no encontrar lo que quieres, lo que deseas. Debes hacer preguntas útiles y buscar la mejor forma de acercarte a la verdad y que sea una pieza más en el puzzle. El extremo de este afán por demostrar lo que toca está en la manipulación de los datos que se han obtenido, el camino más corto a una publicación de impacto y a la perdición moral.
Odio los caminos cortos, porque normalmente “baipasean” al motivo fundamental de todo: el beneficio del paciente y no el del investigador. Desgraciadamente esto pasa en ciencia a todos los niveles, pienso que no es frecuente y que es anecdótico...
...pero esa es otra historia, y debe ser contada en otra ocasión.
Curiosidades
Cuando empecé a trabajar en la Unidad de Páncreas de mi hospital en 2005, dábamos nutrición enteral por sonda nasoyeyunal a los pacientes con pancreatitis aguda con predicción de gravedad. Poner una sonda desde la nariz al yeyuno es complejo, y el paciente sufre. Además, la nutrición enteral es cara. Había gran consenso internacional en que este tratamiento mejoraba el curso de la pancreatitis por una serie de trabajos en modelos animales y observaciones indirectas en pacientes. Pero en 2014 Olaf J. Bakker y sus compañeros del Dutch Pancreatitis Study Group publicaron el estudio PYTHON, un ensayo clínico aleatorizado que mostró que no era superior la nutrición enteral precoz por sonda nasoyeyunal a simplemente dar de comer al paciente y reservar la sonda para aquellos que no toleran la vía oral. Este grupo de investigadores holandeses han sido, son y serán una inspiración para mí, por sus muchos estudios diseñados magistralmente, que han modelado cómo tratamos la pancreatitis. Se están realizando nuevos estudios sobre nutrición enteral en la pancreatitis, como el ensayo GOULASH del grupo de Peter Hegyi.
La secretina fue descubierta por EH Starling y WM Bayliss en 1902.
En esta Newsletter no se han usado programas de inteligencia artificial.