Thrombosis and embolisms are major causes of human illness and suffering. 0.5% of the world's population has atrial fibrillation, which predisposes to embolic stroke. Deep vein thrombosis is a frequent problem that can put our lives at risk if left untreated, due to pulmonary embolism. The sequelae of these diseases are terrible, but we have warfarin, and the story of its discovery is exciting.
Warfarin is capricious, influenced by other drugs, and sometimes unpredictable. There is a thin red line separating the therapeutic and toxic effects of warfarin. I know this well, since, as a gastroenterologist, I have managed hundreds of patients with gastrointestinal bleeding due to anticoagulants. Patients should monitor the degree of anticoagulation periodically to avoid a defect or excess of effect.
It was precisely its toxicity that was the key to its discovery.
Melilotus officinalis.
Sweet clovers (genus melilotus) are wild plants, considered weeds by farmers. They have a particularly sweet smell similar to vanilla due to a substance, coumarin, with a very bitter taste, probably to avoid being eaten by herbivores.
Fresh coumarin has no anticoagulant properties, but if mowed and fermented, certain fungi can transform coumarin into dicoumarol, which has a potent anticoagulant effect.
Let's travel in space and time to the northern United States and Canada in about 1920. Cows suffer an outbreak of a strange disease that causes them to bleed easily. Some bulls die after castration, cows bleed after dehorning or from minor skin wounds and neither farmers nor veterinarians are able to stop the bleeding.
Frank W. Schofield.
A Canadian veterinary pathologist, Frank W. Schofield, discovers that only cows fed silage (fermented grasses) containing sweet clover get sick. He discovered this by feeding rabbits either fresher or fermented sweet clover. The rabbits that consumed the fermented one died of hemorrhages.
It was recommended that cows not be fed silage, but many farmers continued to use it. One of them, Ed Carlson, fed up with seeing his cows bleed to death, decided to transport the carcass of a heifer, a can of milk full of blood that would not coagulate, and 100 pounds of fermented sweet clover on a 200-mile journey to an agricultural experimentation laboratory, where biochemist Karl Link decided to investigate this mystery and isolate the toxicant.
Karl Link.
It was not easy to isolate dicoumarol: it took 7 years of experiments to isolate and synthesize this compound at the University of Wisconsin by Link, Campbell, Stahmann, and Huebner.
At first Link conceived dicoumarol as a drug, but doctors were afraid of its toxicity. They took advantage of that toxicity to use it as a rat poison, but it was not potent enough, so they modified this molecule, discovering a potent anticoagulant that was more lethal to the rodent collective. Since these experiments were funded by the Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF), they named the new compound warfarin. In 1948 it began to be marketed as a rat killer and was a success as it is an odorless, tasteless compound and does not kill rats instantly (rats are wary of food near a dead companion).
Link, obsessed with using warfarin in humans, had to wait for a fortuitous event. In 1951 an army inductee tried to commit suicide by taking rat poison based on warfarin mixed with corn starch for 5 days. Repentant, he went to the hospital, and after being treated with vitamin K he recovered without problems. The case is published in JAMA. Its ineffectiveness as a poison in humans led to its testing as a drug, and it revolutionized the management of thrombosis-associated diseases when it was approved for use in humans in 1954.
Curiosities
The use of warfarin as a rat poison is declining as rats are being genetically selected to resist this poison.
It was not until 1978 that the exact mechanism of action of dicoumarol was discovered: it inhibits vitamin K epoxide reductase, which is involved in the synthesis of vitamin K-dependent clotting factors.
Warfarin is used to kill vampire bats to control rabies. A vampire bat specimen is captured, smeared with warfarin, and released, so that other bats are poisoned by licking each other in their nests. Warfarin has also been given to cattle so that when bats drink their blood they will bleed and die.
U.S. President Dwight D. Eisenhower received warfarin for a myocardial infarction in 1955, which increased the prestige and use of this drug.
Bibliography:
Gregory B. Lim, Warfarin: from rat poison to clinical use, Nat Rev Cardiol. 2017 Dec 14.
Wikipedia articles: you will find them in hyperlinks throughout the text.
Photograph by F.W.Schofield: Kyu-hwan Sihn, Yonsei Med J 2019 Apr;60(4):315-318.
Photograph by Karl Link: https://www.coagulationconversation.com/medical/thanksgiving-the-scientists-who-discovered-anticoagulants/
You can find the story of the discovery of dicumarol told by Karl Link himself in 1959 in this article from Circulation: The Discovery of Dicumarol and Its Sequels.
Spanish version:
De vacas, ratas, vampiros y un soldado: el descubrimiento de la warfarina
La trombosis y las embolias son una causa importante de enfermedad y sufrimiento para el ser humano. El 0,5% de la población mundial tiene fibrilación auricular, que predispone al ictus embólico. La trombosis venosa profunda es un problema frecuente que puede poner nuestra vida en riesgo si no se trata y se evita la embolia pulmonar. Las secuelas de estas enfermedades son terribles, pero tenemos la warfarina, y la historia de su descubrimiento es apasionante.
La warfarina es caprichosa, influenciable por otros fármacos y poco predecible. Hay una delgada lÃnea roja que separa el efecto terapéutico y el tóxico de la warfarina. Yo lo sé bien, ya que, como gastroenterólogo, he manejado cientos de sangrados digestivos por este fármaco. Los pacientes deben controlar el grado de anticoagulación periódicamente para evitar un defecto o exceso de efecto.
Precisamente su toxicidad fue la clave para su descubrimiento.
Los tréboles de olor (género melilotus) son plantas silvestres, consideradas malas hierbas por los agricultores. Tienen un particular olor dulce similar a la vainilla por una sustancia, la cumarina, de sabor muy amargo, probablemente para evitar ser comidas por los herbÃvoros.
La cumarina fresca no tiene propiedades anticoagulantes, pero si se siega y se fermenta, ciertos hongos pueden transformar la cumarina en dicumarol (NOTA: inglés dicoumarol), que tiene un potente efecto anticoagulante.
Viajemos en el espacio y en el tiempo al Norte de Estados Unidos y Canadá, aproximadamente en 1920. Las vacas sufren un brote de una extraña enfermedad que les hace sangrar fácilmente. Algunos bueyes fallecen tras la castración, sin que ganaderos ni veterinarios puedan parar la hemorragia, otros tras el descornado o por heridas leves en la piel.
Un patólogo veterinario canadiense, Frank W. Schofield, descubre que solo enferman las vacas que se alimentan de ensilado (pastos fermentados) que contiene trébol de olor. Lo descubrió alimentando conejos con trébol de olor más fresco o bien fermentado. Los conejos que consumÃan el fermentado fallecÃan por hemorragias.
Se recomendó no alimentar a las vacas con ensilado, pero muchos agricultores seguÃan usándolo. Uno de ellos Ed Carlson, harto de ver a sus vacas desangrarse, decidió transportar el cadáver de una novilla, un bote de leche llena de sangre que no se coagulaba y 100 libras de trébol de olor fermentado, en un viaje de 200 millas hasta un laboratorio de experimentación en agricultura, donde el bioquÃmico Karl Link decidió investigar este misterio y aislar el tóxico.
No fue fácil aislar el dicumarol: se necesitaron 7 años de experimentos para aislar y sintetizar este compuesto en la Universidad de Wisconsin por Link, Campbell, Stahmann y Huebner.
Al principio Link concibió el dicumarol como un fármaco, pero los médicos tenÃan miedo a su toxicidad. Se aprovechó esa toxicidad para usarlo como veneno para ratas, pero no era lo suficientemente potente, por lo que modificaron esta molécula, descubriendo un potente anticoagulante que era más letal para el colectivo de roedores. Dado que estos experimentos se financiaron por el Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF), llamaron al nuevo compuesto warfarina. En 1948 se empezó a comercializarse como matarratas y fue un éxito ya que es un compuesto inodoro e insÃpido y no mata a las ratas instantáneamente (las ratas desconfÃan de la comida cercana a una compañera muerta).
Link, obsesionado con usar la warfarina en humanos, tuvo que esperar a un suceso fortuito. En 1951 un militar intentó suicidarse tomando a lo largo de 5 dÃas veneno para ratas basado en warfarina mezclada con almidón de maÃz. Arrepentido, acudió al hospital, y tras ser tratado con vitamina K se recuperó sin problemas. El caso está publicado en JAMA. Su ineficiencia como veneno en humanos hizo que se comenzara a probar como medicamento, y revolucionó el manejo de las enfermedades asociadas a trombosis a partir de su aprobación para uso en humanos en 1954.
Curiosidades
El uso de warfarina como raticida está decayendo ya que las ratas se están seleccionando genéticamente para resistir este veneno.
Hasta 1978 no se descubrió el mecanismo exacto de acción del dicumarol: inhibe la vitamina K epóxido reductasa, que interviene en la sÃntesis de los factores de coagulación dependientes de vitamina K.
La warfarina se usa para matar murciélagos vampiro, para controlar la rabia. Se captura un ejemplar de murciélago vampiro, se embadurna de warfarina y se libera, para que otros murciélagos se envenenen al lamerse unos a otros en sus nidos. También se ha dado warfarina al ganado para que al beber los murciélagos su sangre tengan hemorragia.
El Presidente de Estados Unidos Dwight D. Eisenhower recibió warfarina por un infarto de miocardio en 1955, lo que aumentó el prestigio y el uso de este fármaco.
BibliografÃa:
Gregory B. Lim, Warfarin: from rat poison to clinical use, Nat Rev Cardiol. 2017 Dec 14.
ArtÃculos de Wikipedia: los encontrarás en hipervÃnculos a lo largo del texto.
FotografÃa de F.W.Schofield: Kyu-hwan Sihn, Yonsei Med J 2019 Apr;60(4):315-318.
FotografÃa de Karl Link: https://www.coagulationconversation.com/medical/thanksgiving-the-scientists-who-discovered-anticoagulants/
Puedes encontrar la historia del descubrimiento del dicumarol contada por el mismÃsimo Karl Link en 1959 en este artÃculo de Circulation: The Discovery of Dicumarol and Its Sequels.
Me encanta leerte Enrique, para cuándo uno sobre la insulina?