The Two Lives of Alejandro, a tale of clinical research fraud

We have a huge responsibility to process the data that patients have given us, that our colleagues have collected, that shape the present and the future of medicine.

Picture by Annie Spratt

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May 14, 1990, Professor Codivilla's Family Residence, Palmeral Street 12, Alicante, Spain

Professor José Codivilla looked at his son's report card for 28 seconds. Then he looked at little Alejandro.

—I see eight straight A's and one B. A B, precisely in mathematics.

Alejandro looked down. He had learned that in these situations it helped him to be calm to analyze the details of the floor. In this case, it was marble of the Negro Marquina variety, from Novelda: a black background furrowed by white scribbles that looked like a small child's drawings.

—A Codivilla must get an A in everything. You were born, like me, to succeed, to stand out. There's an ocean of mediocrity out there, don't drown in it.

May 14, 2004, Calle Allen Whipple 3, 4th floor, Alicante, Spain

Alejandro Codivilla, 4th year gastroenterology resident at Alicante's General University Hospital, put one of his favorite songs on his compact disc player: Sultans of Swing, from the album Alchemy, by Dire Straits. Perfect music to analyze the data from the prospective cohort study he had been working on for two years.

He had collected data on 200 esophageal cancer patients at his center. He wanted to see if those patients who took aspirin for cardiac problems had better survival. A p less than 0.05 would mean an oral communication at the Spanish Association of Gastroenterology congress. Alejandro could already see himself at the lectern, speaking in front of colleagues from all over the country.

He pressed a button on his computer and waited with his fingers crossed.

P=0,08

—Shit, shit, shit!

Alejandro looked at the data, for a few patients the difference was not significant. He made a copy of the data file and called it "beta". He increased survival in 10 patients on aspirin who had died shortly after diagnosis.  He reanalyzed the sample, this time the p was 0.04.

Six months later Alejandro finished the oral presentation at the national congress, the applause was deafening. His mentor looked on proudly from the audience. Twelve months later they published the results in the best international gastroenterology journal. Alejandro felt happy.

May 14, 2010, Alicante's General University Hospital, Spain

Professor Alejandro Codivilla, an internationally renowned expert in esophageal cancer, set out to analyze the data from the clinical trial on the use of aspirin as an adjuvant treatment for esophageal cancer. Eighteen centers in Spain and Latin America had participated. A mammoth effort. A p<0.05 would mean publication in The New England Journal of Medicine.

He pressed a button on his computer and waited with his fingers crossed.

P=0.12

Alexander began to modify the survival of both groups, increasing that of patients who received aspirin and decreasing that of those who did not. Subtle changes, a few patients per hospital. He had to do several tests until he got a p of 0.03.

Twelve months later the article was published in the best clinical medicine journal in the world. Sixteen months later he was named Doctor Honoris Causa by the University of Alcalá de Henares. Alejandro felt happy.

May 14, 2013, Alicante's General University Hospital, Spain.

Irene Araujo, a third-year gastroenterology resident, proudly read Professor Codivilla's latest article in Lancet. She was the 9th author, in Lancet!

It was a clinical trial in which the combination of aspirin and simvastatin increased esophageal cancer survival by a median of 6 months. It struck her as odd; in the Alicante patients she had collected, 15% of the total, she saw no difference. She looked at the supplementary material and found survival by center. In the Alicante there was a huge difference that favored the Professor's hypothesis. It was not the data she had collected. Three minutes later Irene was vomiting in the bathroom on the 4th floor of Alicante's General University Hospital.

May 14, 2014, Alicante's General University Hospital, Spain.

Irene Araujo had lost 6.2 kg in 1 year. She was obsessed with the possibility that Professor Codivilla was manipulating data from his studies. At first, she thought of denouncing him publicly, but she was afraid of being wrong, or that it would all come to nothing.

She had to do something: aspirin and simvastatin had just been included in the European Digestive Cancer Association's esophageal cancer management protocols. Irene could not bear the thought of hundreds of patients receiving ineffective treatment because of one person's ambition, she felt complicit. Eight months earlier she made a decision. She could not review the data from the Codivilla clinical trials, they were safeguarded by data protection legislation as they included other centers, but she could review the histories of the original 2004 observational study.

Six months reviewing stories written on paper from more than 20 years ago.

She analyzed the data, the differences were not significant. Data had been manipulated.

May 14, 2015, Walther Kausch Street 25, Alicante, Spain.

Alejandro finally dared to turn on the computer again. He looked at his email. A former colleague had sent him the cover of Science journal. It showed his picture, under a headline that read "Fraud". He looked down, his face burning with a mixture of anger, shame and rage. He looked at the floor of his office, made of Negro Marquina marble from Novelda. Black background, furrowed with white lines. He searched in his closet for medicines with which to commit suicide, but he only had a few ibuprofen tablets. He took all five, with three glasses of gin, but only managed to have a monumental hangover and vomiting for several days.

May 14, 2023, Guido Villagomez Hospital, El Alto, Bolivia

Maria Quelca is a 22-year-old Aymara woman who lives in El Alto, a Bolivian city of 1 million inhabitants, 4 km above sea level. Maria is a strong-willed, determined woman who supports her two children by working at the Paceña brewery. 

That morning she felt an intense pain in her upper abdomen and her eyes turned yellow. She tried to stay at home, but she started vomiting, had a fever and chills, so her neighbors took her to the Guido Villagomez Hospital, a small first level center in El Alto, to be seen by Don Alejandro.

Hours later, Don Alejandro removed a stone from her bile duct by endoscopy. Maria could not afford the procedure. Don Alejandro told her not to worry, that he would cover it with a donation from a local businessman. Actually, Alejandro himself paid for it, it was acute cholangitis, a delay in removing the stone could have killed Maria. Dr. Flores, the hospital manager, told him again that he could not take on the cost of so many patients, but he knew Alejandro would not listen.

Alejandro ended the day by riding down the cable car that connects El Alto with the city of La Paz. The view was breathtaking, a huge valley dotted with millions of houses in the Andean highlands. Alejandro listened to his girlfriend's voice, a surgeon named Rosa, who was making plans for the weekend. Meanwhile, he was biting into a salteña, a delicious Bolivian meat pie. He was careful not to stain his shirt, the salteña contains a very liquid sauce that catches foreigners by surprise, but Alejandro was experienced. After 7 years in Bolivia, the memory of his past life was fading. Alejandro felt happy.

Comment

The scientific method consists of having a hypothesis, designing a study to accept or reject it, collecting data, and analyzing the result. The problem is that academic pressure or ambition alters this structure so that the only goal for some people is the publication itself as a tool for professional success.

Fraud in scientific articles is much more frequent than you think. It has been estimated, for example, that up to one third of neuroscience articles are fraudulent.

Changing data, a single piece of data, in a database to balance the study or whatever, is a red line that separates the scientist from the falsifier.

We have a huge responsibility to process the data that patients have given us, that our colleagues have collected, that shape the present and the future of medicine. If the study is not positive, say so proudly in your article. If there is a non-significant trend, increase the sample, design a more ambitious study, and excel in your next project. May that non-significant p motivate you to keep working.

Curiosities

The STARK project is an example of a study in which you invest a lot of effort, but fail to prove your hypothesis. It was a study of several European centers within the Pancreas 2000 educational program that aimed to test whether the consumption of statins prevented the development of post-ERCP acute pancreatitis. We proudly published the results, that is science.

Guido Villagómez is one of the best endoscopists and teachers in endoscopy in Latin America and a great friend, his contribution to gastroenterology from La Paz, Bolivia, has been immense.

Gonzalo Flores is a surgeon and endoscopist working in a small center in El Alto, Bolivia, which I had the pleasure of visiting a few years ago. On many occasions, the center covers the expenses of patients with fewer resources.

Alessandro Codivilla was an Italian surgeon. He is considered the first person to perform a duodenopancreatectomy. The name was a whim of mine, the Italian surgeon was not involved in fraud controversies.

If you visit Bolivia you must try the salteña, it is delicious, but be careful with the sauce it contains!

Novelda is a town in the Alicante region famous for its marbles, one of them is the Negro Marquina, with a black background, furrowed by white strokes.

The magnification of the significance of a p<0.05 is purposely exaggerated in this story. The p is just one more parameter, a statistical tool that must be shown along with other parameters such as the magnitude of the association to have a real value.

No artificial intelligence programs have been used in this Newsletter.

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14 de mayo de 1990, Residencia familiar del Profesor Codivilla, Calle Palmeral 12, Alicante, España

El profesor José Codivilla observó el boletín de calificaciones de su hijo durante 28 segundos. Tras ello fijó la vista en el pequeño Alejandro.

—Veo ocho sobresalientes y un notable. Un notable, precisamente en matemáticas.

Alejandro miraba hacia abajo. Había aprendido que en estas situaciones le ayudaba a estar tranquilo el analizar los detalles del suelo. En este caso, era mármol de la variedad Negro Marquina, de Novelda: un fondo negro surcado por garabatos blancos que parecían dibujos de un niño pequeño.

—Un Codivilla debe sacar sobresaliente en todo. Has nacido, al igual que yo, para triunfar, para destacar. Ahí afuera hay un océano de mediocridad, no te ahogues en él.

14 de mayo de 2004, Calle Allen Whipple 3, 4º piso, Alicante, España

Alejandro Codivilla, residente de 4º año de gastroenterología del Hospital de Alicante puso uno de sus canciones preferidas en su reproductor de compact disc: Sultans of Swing, del disco Alchemy, de Dire Straits. Una música perfecta para analizar los datos del estudio de cohortes prospectivo en el que llevaba trabajando dos años.

Había recogido datos sobre 200 pacientes con cáncer de esófago de su centro. Quería comprobar si aquellos pacientes que consumían aspirina por problemas cardíacos tenían mejor supervivencia. Una p menor a 0,05 supondría una comunicación oral en el congreso de la Asociación Española de Gastroenterología. Alejandro ya se veía en el atril, hablando ante colegas de todo el país.

Pulsó un botón en su ordenador y esperó con los dedos cruzados.

P=0,08

—¡Mierda, mierda, mierda!

Alejandro miró los datos, por unos pocos pacientes la diferencia no era significativa. Hizo una copia del archivo de datos y la llamó "beta". Aumentó la supervivencia en 10 pacientes que consumían aspirina y que habían fallecido poco después del diagnóstico.  Volvió a analizar la muestra, esta vez la p era 0,04.

Seis meses después Alejandro terminó la presentación oral en el congreso nacional, los aplausos eran ensordecedores. Su mentora le miraba con orgullo desde el público. Doce meses después publicaron los resultados en la mejor revista internacional de gastroenterología. Alejandro se sintió feliz.

14 de mayo de 2010, Hospital General Universitario de Alicante, España

El Profesor Alejandro Codivilla, un experto en cáncer de esófago con gran prestigio a nivel internacional, se dispuso a analizar los datos del ensayo clínico sobre uso de aspirina como tratamiento coadyuvante en el cáncer de esófago. Habían participado 18 centros de España y Latinoamérica. Un esfuerzo descomunal. Un p<0,05 significaría una publicación en la revista The New England Journal of Medicine.

Pulsó un botón en su ordenador y esperó con los dedos cruzados.

P=0,12

Alejandro comenzó a modificar la supervivencia de ambos grupos, aumentando la de los pacientes que recibían aspirina y disminuyendo la de aquellos que no la recibieron. Cambios sutiles, unos pocos pacientes por hospital. Tuvo que hacer varias pruebas hasta conseguir una p de 0,03.

Doce meses después el artículo se publicaba en la mejor revista de medicina clínica del mundo. Dieciséis meses después era nombrado Doctor Honoris Causa por la Universidad de Alcalá de Henares. Alejandro se sintió feliz.

14 de mayo de 2013, Hospital General Universitario de Alicante, España

Irene Araujo, residente de tercer año de gastroenterología, leyó con orgullo el último artículo del Profesor Codivilla en Lancet. Ella era la 9ª autora. ¡En Lancet!

Se trataba de un ensayo clínico en el que la combinación de aspirina y simvastatina aumentaba la supervivencia del cáncer de esófago en una mediana de 6 meses. Le pareció extraño; en los pacientes de Alicante que ella había recogido, un 15% del total, ella no vio diferencias. Miró el material suplementario y encontró la supervivencia según centro. En el artículo en Alicante había una diferencia enorme que favorecía la hipótesis del Profesor. No eran los datos que ella había recopilado. Tres minutos más tarde Irene vomitaba en el cuarto de baño de la 4ª planta del Hospital General Universitario de Alicante.

14 de mayo de 2014, Hospital General Universitario de Alicante, España

Irene Araujo había perdido 5 kg en 1 año. Estaba obsesionada con la posibilidad de que el Profesor Codivilla estuviera manipulando datos de sus estudios. Al principio pensó en denunciarlo públicamente, pero le daba miedo equivocarse, o que todo quedara en nada.

Tenía que hacer algo: la aspirina y la simvastatina acababan de ser incluidas en los protocolos de manejo del cáncer de esófago de la Asociación Europea de Cáncer Digestivo. Irene no podía soportar la idea de cientos de pacientes recibiendo un tratamiento no efectivo por la ambición de una persona, se sentía cómplice. Ocho meses antes tomó una decisión. No podía revisar los datos de los ensayos clínicos de Codivilla, estaban protegidos por la legislación de protección de datos al incluir otros centros, pero podía revisar las historias del estudio observacional original de 2004.

Seis meses revisando historias de hace más de 20 años, en papel.

Analizó los datos, las diferencias no eran significativas. Se habían manipulado los datos.

14 de mayo de 2015, Calle Walther Kausch 25, Alicante, España

Alejandro por fin se atrevió a encender de nuevo el ordenador. Miró su correo. Un antiguo colega le había enviado la portada de Science. Se veía su foto, debajo de un titular que decía "fraude". Bajó la vista, con la cara ardiendo por una mezcla de furia, vergüenza y rabia. Se fijó en el suelo de su despacho, hecho de mármol de la variedad Negro Marquina, de Novelda. Fondo negro, surcado de líneas blancas. Buscó en su armario medicamentos con los que suicidarse, pero solo tenía unos pocos comprimidos de ibuprofeno. Se tomó los cinco, con tres vasos de ginebra, pero solo consiguió tener una monumental resaca y vómitos durante varios días.

14 de mayo de 2023, Hospital Guido Villagómez, El Alto, Bolivia

María Quelca es una joven Aymara de 22 años que vive en El Alto, una ciudad boliviana de 1 millón de habitantes, a 4 km de altitud. María es una mujer de fuerte carácter, decidida, que saca adelante a sus dos hijos trabajando en la fábrica de cerveza Paceña.  

Esa mañana sintió un dolor muy intenso en la parte alta del abdomen y se le pusieron los ojos amarillos. Intentó quedarse en casa, pero empezó a vomitar, a tener fiebre y escalofríos por lo que sus vecinos la llevaron al Hospital Guido Villagómez, un pequeño centro de primer nivel de El Alto, a que la viera Don Alejandro.

Horas después Don Alejandro le extraía una piedra de su vía biliar mediante una endoscopia. María no podía pagar esa intervención. Don Alejandro le dijo que no se preocupara, que lo cubriría con una donación de un empresario local. En realidad, lo pagó el propio Alejandro, se trataba de una colangitis aguda, una demora en extraer la piedra podría haber acabado con María. El Dr. Flores, el gerente del hospital, le volvió a decir que no podía asumir el coste de tantos pacientes, pero sabía que Alejandro no le haría caso.

Alejandro acabó el día bajando en el Teleférico que comunica El Alto con la ciudad de La Paz. La vista era impresionante, un enorme valle perlado de millones de casas en el altiplano andino. Alejandro escuchaba la voz de su novia, una cirujana llamada Rosa, que hacía planes para el fin de semana. Mientras tanto, mordía una Salteña, una empanada boliviana riquísima. Tuvo cuidado de no mancharse su camisa, la salteña contiene una salsa muy líquida que pilla a los extranjeros por sorpresa, pero Alejandro tenía experiencia. Tras 7 años en Bolivia, el recuerdo de su vida pasada se desvanecía. Alejandro se sintió feliz.   

Comentario

El método científico consiste en tener una hipótesis, diseñar un estudio que permita aceptarla o rechazarla, recoger los datos y comprobar el resultado. El problema es que la presión académica o la ambición alteran esta estructura, de forma que el único objetivo para algunas personas es la publicación en sí como herramienta para el éxito profesional.

El fraude en los artículos científicos es mucho más frecuente de lo que crees. Se ha estimado, por ejemplo, que hasta un tercio de los artículos del área de neurociencias son fraudulentos.

Cambiar un dato, un solo dato, en una base de datos para cuadrar el estudio o para lo que sea, es una línea roja que separa al científico del falsificador.

Es una responsabilidad muy grande la que tenemos al procesar los datos que han cedido los pacientes, que han recopilado nuestros compañeros, que modelan el presente y el futuro de la medicina. Si el estudio no es positivo, dilo con orgullo en tu artículo. Si hay una tendencia no significativa, aumenta la muestra, diseña un estudio más ambicioso, supérate en tu próximo proyecto. Que esa p no significativa te motive para seguir trabajando.

Curiosidades

El proyecto STARK es un ejemplo de estudio en el que inviertes mucho esfuerzo, pero no consigues demostrar tu hipótesis. Se trató de un estudio de varios centros europeos dentro del programa educativo Pancreas 2000 que pretendía comprobar si el consumo de estatinas prevenía el desarrollo de pancreatitis aguda post-CPRE. Publicamos con orgullo los resultados, así es la ciencia.

Guido Villagómez es uno de los mejores endoscopistas y docentes en endoscopia de Latinoamérica y un gran amigo, su contribución a la gastroenterología desde La Paz, Bolivia, ha sido inmensa.

Gonzalo Flores es un cirujano y endoscopista que trabaja en un pequeño centro de El Alto, Bolivia, que tuve el placer de visitar hace unos años. En muchas ocasiones el centro cubre los gastos de los pacientes con menos recursos.

Alessandro Codivilla fue un cirujano italiano. Se le considera la primera persona que realizó una duodenopancreatectomía. El poner su nombre ha sido un capricho mío, el cirujano italiano no estuvo envuelto en polémicas de fraude.

Si visitas Bolivia debes probar la salteña, es deliciosa, pero ¡cuidado con la salsa que contiene!

Novelda es un pueblo de la región de Alicante famoso por sus mármoles, uno de ellos es el Negro Marquina, de fondo negro, surcado por trazos blancos.

La magnificación de la importancia de una p<0,05 está exagerada a propósito en esta historia. La p es solo un parámetro más, una herramienta estadística que debe mostrarse junto a otros parámetros como la magnitud de la asociación para tener un valor real.

En esta Newsletter no se han usado programas de inteligencia artificial.